Deksmedetomidiinin farmakologiset ominaisuudet ja sen käyttö leikkauksen jälkeisessä deliriumissa iäkkäillä potilailla

Postoperatiivisella deliriumilla tarkoitetaan deliriumia, joka ilmenee potilailla kirurgisten toimenpiteiden jälkeen. Sen pääpiirteitä ovat tajunnan tasohäiriöt ja kognitiiviset häiriöt, joihin liittyy suuria tilanvaihteluita ja suhteellisen lyhyt sairauden kulku. Deksmedetomidiini (DEX) on uudenlainen rauhoittava hypnoottinen lääke, joka estää sympaattista hermostoa, sedaatiota, kohtalaista analgesiaa, pienentää anesteetin annosta ja vähentää leikkauksen jälkeistä deliriumia.

Viime vuosina deksmedetomidiinia on käytetty yhä enemmän iäkkäiden potilaiden postoperatiivisen deliriumin (POD) ehkäisyyn ja hoitoon. Tässä artikkelissa esitetään yhteenveto ja yhteenveto deksmedetomidiinin farmakologisista ominaisuuksista ja siihen liittyvistä sovelluksista leikkauksen jälkeisessä deliriumissa iäkkäillä potilailla. Delirium on yleinen komplikaatio suuren leikkauksen jälkeen. Kirjallisuusraporttien mukaan leikkauksen jälkeisen deliriumin ilmaantuvuus yli 65-vuotiailla iäkkäillä potilailla on jopa 54,4 %, merkittävästi suurempi kuin vakavia postoperatiivisia komplikaatioita, kuten sydäninfarkti ja hengitysvajaus.

Postoperatiivisen deliriumin esiintymisellä voi olla useita haitallisia vaikutuksia potilaisiin, mukaan lukien pitkittynyt oleskelu teho-osastolla, lisääntyneet sairaalahoitokustannukset, lisääntynyt perioperatiivisten komplikaatioiden ilmaantuvuus ja pitkäaikainen kognitiivisten toimintojen heikkeneminen. Deksmedetomidiini on erittäin selektiivinen lääkeaine, α2-reseptoriagonistit voivat vaikuttaa keskus- ja ääreishermostoon, ja niillä on hyvä ahdistusta ehkäisevä, rauhoittava, hypnoottinen, kohtalainen analgeettinen ja muita vaikutuksia. Niitä käytetään laajalti kliinisessä käytännössä rauhoittavana apuaineena henkitorven intubaatioon kirurgisilla potilailla, anestesian ylläpitoon ja mekaaniseen ventilaatioon teho-osastopotilailla.

Lukuisat kirjallisuudet ovat vahvistaneet, että deksmedetomidiinilla on anti-inflammatorisia ja hermostoa suojaavia vaikutuksia, jotka voivat tehokkaasti lievittää aivoiskemia-reperfuusiovaurioita ja vähentää postoperatiivisen deliriumin ilmaantuvuutta. Äskettäisessä tutkimuksessa havaittiin, että lumekontrolloidussa deksmedetomidiinia ja suolaliuosta koskevassa tutkimuksessa deksmedetomidiinin käyttö voi vähentää leikkauksen jälkeisen deliriumin ilmaantuvuutta iäkkäillä potilailla, joille tehdään ei-sydänleikkaus, 50 % verrokkiryhmään verrattuna. Tässä artikkelissa on yhteenveto joukosta olennaista tietoa deksmedetomidiinihydrokloridin farmakologisista ominaisuuksista ja sen käytöstä leikkauksen jälkeisessä deliriumissa iäkkäillä potilailla, jotta voidaan tarjota kattavampaa ohjausta kliiniseen työhön.

1. Leikkauksen jälkeinen delirium

Leikkauksen jälkeinen delirium on aivojen toimintahäiriö, joka johtuu useista eri tekijöistä, mukaan lukien korkea ikä, leikkausta edeltävä kognitiivinen heikentyminen, muiden sairauksien samanaikaiset sairaudet ja traumaattinen stressi, jotka kaikki voivat lisätä postoperatiivisen deliriumin ilmaantuvuutta. Leikkauksen jälkeinen delirium ilmenee pääasiassa tajuntatason häiriönä, huomion puutteena ja kognitiivisena häiriönä. Sen kliinisillä oireilla on kaksi erillistä ominaisuutta, nimittäin taudin akuutti alkaminen ja vaihteleva kulku. Akuutti puhkeaminen tarkoittaa äkillistä oireiden ilmaantumista tunneissa tai päivissä.

Tilanvaihtelut viittaavat oireisiin, jotka usein ilmaantuvat, häviävät, pahenevat tai lievittyvät 24 tunnin kuluessa, ja niihin liittyy merkittäviä vaihteluita ja väliaikainen hereilläoloaika. Leikkauksen jälkeisen deliriumin ilmaantuvuus iäkkäillä potilailla on korkea, mutta kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että 40 % leikkauksen jälkeisestä deliriumista voidaan estää. Potilaiden, jotka ovat jo kokeneet leikkauksen jälkeistä deliriumia, tulee noudattaa varhaisen havaitsemisen ja hoidon periaatetta pyrkien mahdollisimman hyvin vähentämään deliriumin vakavuutta ja lyhentämään deliriumin esiintymisen kestoa. Tällä hetkellä ei ole selvää yksimielisyyttä deliriumin patogeneesistä. Laajalti tutkittuja ja tunnustettuja teorioita ovat tulehdusvasteteoria, stressivasteteoria, vuorokausirytmiteoria ja kolinerginen teoria.

2. Deksmedetomidiinin farmakologiset ominaisuudet

Deksmedetomidiini, kemiallinen nimi 4-[(1S)-1-(2,3-dimetyylifenyyli)etyyli]-1H-imidatsoli, on medetomidiinin oikeakätinen enantiomeeri ja se on yleisesti käytetty korkea valinta kliinisessä käytännössä α2-adrenergisten reseptoreiden agonistit niillä on ahdistusta lievittävä, rauhoittava, hypnoottinen ja kipua lievittävä vaikutus.

2.1 Vaikutukset keskushermostoon: Deksmedetomidiinin rauhoittavat ja hypnoottiset vaikutukset ilmenevät sen vaikutuksesta aivorungon locus coeruleus α 2 -reseptoreihin, jotka aiheuttavat fysiologisia univasteita. Deksmedetomidiinin analgeettinen vaikutus saavutetaan vaikuttamalla locus coeruleukseen, selkäytimeen ja perifeerisiin elimiin α Toteutuu 2 reseptorin kautta.

Aivokasvainkirurgiaa koskeva tutkimus osoitti, että deksmedetomidiinin rauhoittavat ja analgeettiset vaikutukset voivat hidastaa aivojen aineenvaihduntaa ja aivoverenkiertoa potilailla, joilla on aivokasvain, alentaa kallonsisäistä painetta, helpottaa varhaista ekstubaatiota leikkauksen jälkeen ja myös vähentää anestesia- ja opioidilääkkeiden käyttöä. . Perinteisten rauhoittavien, hypnoottisten, ahdistusta lievittävien ja analgeettisten vaikutusten lisäksi deksmedetomidiinilla on myös tiettyjä hermostoa suojaavia vaikutuksia aivoihin (deksmedetomidiinin hermoja suojaavien vaikutusten mekanismia käsitellään yksityiskohtaisesti jäljempänä).

2.2 Vaikutukset hengityselimiin: Deksmedetomidiinilla on lievä vaikutus hengityselimiin samalla kun sillä on rauhoittavia ja hypnoottisia vaikutuksia. Tämä rauhoittava ja hypnoottinen vaikutus on samanlainen kuin fysiologinen uni, ja myös tuuletusmuutokset ovat normaalin unen kaltaisia, joten hengityslamaa on vähemmän. Kokeessa, jossa verrattiin remifentaniilin ja deksmedetomidiinin pitoisuuksia veressä in vivo, deksmedetomidiinin pitoisuus veressä oli 2,4 µG/L, eikä deksmedetomidiinin hengitystä estävää vaikutusta ole havaittu. Deksmedetomidiini voi kuitenkin aiheuttaa hengitysteiden tukkeumaa rentouttamalla nielulihasten jännitystä, ja tarkka seuranta on edelleen tarpeen kliinisissä lääkityksessä haittatapahtumien välttämiseksi.

2.3 Vaikutukset sydän- ja verisuonijärjestelmään: Deksmedetomidiinin vaikutukset sydän- ja verisuonijärjestelmään ilmenevät pääasiassa sydämen sykkeen hidastumisena ja systeemisen verisuonten vastuksen vähenemisenä, mikä johtaa sydämen minuuttitilavuuden vähenemiseen ja hypotensioon. Deksmedetomidiinin vaikutus verenpaineeseen voi ilmetä kaksisuuntaisena vaikutuksena, jolloin alhaiset deksmedetomidiinipitoisuudet alentavat verenpainetta ja korkeat deksmedetomidiinipitoisuudet lisäävät verenpainetta.

Deksmedetomidiinin yleisimmät haittavaikutukset ovat kardiovaskulaariset haittatapahtumat, mukaan lukien pääasiassa hypotensio ja bradykardia. Pääsyynä on se, että deksmedetomidiini stimuloi sydämen α 2 -reseptorit estävät sympaattista hermostoa, mikä johtaa refleksiiviseen bradykardiaan ja hypotension esiintymiseen. Deksmedetomidiinin aiheuttaman hypotension ja bradykardian kaltaisten haittatapahtumien hoitomenetelminä ovat pääasiassa lääkeinfuusion hidastaminen tai lopettaminen, nesteen korvaamisen nopeuttaminen, alaraajojen kohottaminen ja vasopressorilääkkeiden (kuten atropiini ja glukuronumbromidi) käyttö. Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että deksmedetomidiinilla on myös tietty suojaava vaikutus iskeemiseen sydänlihakseen sepelvaltimon verenvirtauksen tukkeutumisen jälkeen.

3. Perinteisten lääkkeiden käyttö ja puutteet iäkkäiden potilaiden postoperatiivisessa deliriumissa

3.1 Psykoosilääkkeet: Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että pieniannoksinen haloperidoli voi vähentää leikkauksen jälkeisen deliriumin ilmaantuvuutta teho-osastolla olevilla iäkkäillä potilailla. Diagnostisen teknologian ja monikeskuksen, laajamittaisen tutkimuksen kehittyessä viime vuosina tutkimustulokset ovat osoittaneet, että haloperidoli ei voi vähentää deliriumin ilmaantuvuutta kriittisesti sairailla iäkkäillä potilailla eikä parantaa iäkkäiden potilaiden lyhytaikaista eloonjäämisprosenttia. jotka ovat jo kokeneet postoperatiivisen deliriumin. Haloperidoli aiheuttaa haittavaikutuksia keskushermostoon ja sydän- ja verisuonijärjestelmään käytön aikana, kuten selkärangan ulkopuoliset reaktiot, QT-ajan pidentyminen, rytmihäiriöt, hypotensio jne. Tämän vuoksi tämän tyyppisen lääkkeen käyttöä rutiinilääkkeenä ei suositella kliinisessä käytännössä. deliriumin ehkäisyyn.

3.2 Koliiniesteraasi-inhibiittorit: Vaikka useat tutkimukset ovat osoittaneet korrelaation kolinergisen puutteen ja deliriumin välillä, useat tutkimukset ovat osoittaneet, että koliiniesteraasi-inhibiittorit eivät vaikuta estämään leikkauksen jälkeistä deliriumia iäkkäillä potilailla. Tällä hetkellä koliiniesteraasin estäjien käyttöä kliinisessä käytännössä ei suositella leikkauksen jälkeisen deliriumin ehkäisyyn ja hoitoon iäkkäillä potilailla.

3.3 Bentsodiatsepiinilääkkeet: Tätä lääkettä voidaan käyttää alkoholivieroituksesta tai bentsodiatsepiinilääkkeistä johtuvaan deliriumiin. Tavallisilla deliriumpotilailla tai korkean riskin deliriumpotilailla, joilla ei ole alkoholin tai bentsodiatsepiinilääkkeiden vieroitusoireita, tämän lääkkeen käyttö voi lisätä deliriumin riskiä. Siksi tämäntyyppisten lääkkeiden käyttöä deliriumin rutiinihoitoon ei suositella.

4. Deksmedetomidiinin käyttö ja edut leikkauksen jälkeisessä deliriumissa iäkkäillä potilailla

4.1 Aivojen neuroprotektio: Uudentyyppisenä rauhoittavana ja hypnoottisena lääkkeenä deksmedetomidiinia käytetään yhä enemmän kliinisessä käytännössä. Hoffman et ai. havaittiin ensimmäistä kertaa eläinkokeissa, että deksmedetomidiinilla on neuroprotektiivinen vaikutus aivoihin, mikä voi olla α 2-adrenerginen antagonisti atemitsoli kääntää. Su et al.:n satunnaistettu kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus. havaitsivat, että pienen annoksen deksmedetomidiinin (0-1 tunnissa) μ G/kg profylaktinen käyttö voi tehokkaasti vähentää deliriumin ilmaantuvuutta iäkkäillä teho-osastopotilailla 7 päivää leikkauksen jälkeen.

Carrasco et ai. havaitsivat, että haloperidoliin verrattuna deksmedetomidiini voi lyhentää oleskeluaikaa ja vähentää deliriumin ilmaantuvuutta potilailla, joilla ei ole mekaanista ventilaatiota teho-osastolla. Tällä hetkellä on olemassa monia tutkimuksia deksmedetomidiinin suojamekanismista aivohermoissa. Suuri määrä kirjallisuutta on vahvistanut, että deksmedetomidiinilla on pääasiassa neuroprotektiivisia vaikutuksia aivoihin estämällä sympaattista hermostoa, vähentämällä katekoliamiinipitoisuutta, estämällä glutamaatin vapautumista ja säätelemällä solujen apoptoosia.

4.1.1 Sympaattisen hermoston toiminnan estäminen: katekoliamiinipitoisuuden vähentäminen: Deksmedetomidiini voi sekä estää sympaattisen hermoston toimintaa että vaikuttaa suoraan aivojen monoamiinineuronien solurungoihin ja dendriitteihin α 2 -reseptoreissa vähentää katekoliamiinien vapautumista norepinefriinistä hermopäätteet. Deksmedetomidiini voi vähentää tulehdustekijöiden ja sytokiinien vapautumista endotoksiinin aiheuttamissa sokkirotissa estämällä sympaattista hermostoa ja vähentämällä kehon stressivasteita. Deksmedetomidiini voi lievittää subarachnoidaalisen verenvuodon aiheuttamaa verisuonten kouristusta kaneilla estämällä katekoliamiinien vapautumista aivokudoksesta, ja sillä on suojaava vaikutus aivovaurioita vastaan.

4.1.2 Tasapainoinen kalsiumionipitoisuus: Glutamaatin vapautumisen esto: Iskemia ja hypoksia voivat aiheuttaa kiihottavien aminohappojen (kuten glutamaatti) vapautumista aivoissa. Suuret glutamaattipitoisuudet voivat aiheuttaa N-metyyli-D-aspartaattireseptorien liiallista virittymistä hermosoluissa, mikä johtaa kalsiumionien sisäänvirtaukseen ja kalsiumista riippuvaisten proteaasien aktivoitumiseen, mikä aiheuttaa sytoskeletaalin vaurioita ja vapaiden radikaalien vaurioita. Deksmedetomidiini voi aktivoida presynaptisen kalvon α 2-AR, estää N-tyypin jänniteriippuvaisia ​​kalsiumkanavia ja estää suoraan kalsiumionien sisäänvirtauksen; Samalla se voi myös avata ulospäin kaliumkanavia, depolarisoida presynaptisen kalvon, estää epäsuorasti kalsiumionien sisäänvirtausta ja siten estää glutamaatin vapautumista.

4.1.3 Soluapoptoosin säätely: Soluapoptoosi on monisoluisten organismien aktiivinen ohjelmoitu kuolema, jota kontrolloivat useat geenit, pääasiassa kaspaasi-1, kaspaasi-3 jne. Irrotetussa kokeessa havaittiin, että deksmedetomidiini voi estää kaspaasi-3:n ilmentymisen, estää sen vaikutusta pitkäaikaiseen neurokognitiiviseen toimintaan ja lievittää iskemia-reperfuusiovauriota rotan keuhkoissa.

4.2 Anestesiaannoksen pienentäminen: Deksmetomidiinia käytetään usein anestesia-lisäaineena kliinisessä käytännössä, ja sillä on synergistinen vaikutus inhaloitavien anestesia-aineiden, propofolin, midatsolaamin ja opioidien kanssa. Yhdessä käytettynä se voi vähentää muiden anestesialääkkeiden annosta. Kirjallisuusraporttien mukaan inhalaatioanesteetit, kuten sevofluraani ja isofluraani, voivat lisätä veri-aivoesteen (BBB) ​​läpäisevyyttä, mikä edistää postoperatiivisen deliriumin esiintymistä ja etenemistä.

Deksmedetomidiini aktivoi keskushermoston α 2 -reseptorit voivat parantaa hypotalamuksen aivolisäkkeen lisämunuaisen akselin (HPA) toimintahäiriötä, heikentää stressivastetta ja lievittää sensoristen ja motoristen järjestelmien vaurioita sevofluraanipuudutuksen jälkeen.

4.3 Hemodynaamisen vakauden ylläpitäminen: Iäkkäiden potilaiden, erityisesti sellaisten, joilla on samanaikaisia ​​sairauksia, kuten kohonnutta verenpainetta ja sepelvaltimotautia, tulee kiinnittää huomiota hemodynaamisen vakauden säilyttämiseen leikkauksen aikana, jotta vältytään rajuilta verenpaineen vaihteluilta. Kraniotomialeikkauksessa voimakas kivun stimulaatio voi aktivoida sympaattista hermostoa, mikä aiheuttaa merkittävän verenpaineen ja kallonsisäisen paineen nousun. Sandersin et al.:n tutkimus on osoittanut, että deksmedetomidiinin antaminen yleisanestesiapotilaille, joille tehdään kallonsisäisen kasvaimen resektio, voi vähentää vakavia hemodynaamisia vaihteluita kraniotomian, päänahan dissektion ja muiden toimenpiteiden aikana sekä vähentää verenpainelääkkeiden annosta.

5. Suositeltu deksmedetomidiinin menetelmä ja annostus leikkauksen jälkeiseen deliriumiin iäkkäillä potilailla

Sekä leikkauksensisäisen adjuvanttisedaation että leikkauksen jälkeisen teho-osaston sedaation deksmedetomidiinilla on osoitettu vähentävän leikkauksen jälkeisen deliriumin ilmaantuvuutta iäkkäillä potilailla ja lyhentävän postoperatiivisen deliriumin kestoa. Euroopan unioni on hyväksynyt deksmedetomidiinin aikuispotilaiden sedaatioon. Yleisin deksmedetomidiini-infuusion haittavaikutus on sydän- ja verisuonitapahtumien esiintyminen, mukaan lukien pääasiassa hypotensio ja bradykardia. Kliinisessä käytössä on kiinnitettävä erityistä huomiota hypotension ja bradykardian esiintymiseen potilailla. Vaikka tällaisten tilanteiden ilmaantuvuus kliinisessä käytännössä on vähäinen, ne tulee silti ottaa vakavasti ja estää sydämenpysähdyksen aiheuttamisen välttämiseksi. Iäkkäät ihmiset kokevat usein munuaisten toiminnan heikkenemistä. Käytettäessä deksmedetomidiinia, joka erittyy pääosin munuaisten kautta, tulee harkita hidasta 0,5 injektiokuormaa ajoituksen μ G/kg, infuusio yli 10 minuuttia tai kuormitusta ei käytetä ehkäisyyn.